细胞凋亡与观控相对界

                                         王德奎
                                （绵阳日报社，四川绵阳，621000 ）

    摘要：细胞凋亡学说已受到人们的重视。因为人体每小时都有数以百万计的细胞死亡，每个死亡的细胞几乎都有新生的细胞来取代，如果细胞的生与死失去平衡，该死亡的细胞未能按时死去，细胞永生不朽则可形成肿瘤，所以凋亡也是一种机体的防御机制。而鉴于离子通道，堵也凋亡通也凋亡，从拓扑学上说，通道即为一种圈态。细胞被细胞膜包裹着，细胞就如一个由城墙围起来的微小城镇，通过细胞膜上的通道，有用的物质不断地运进来，废物和有毒物质不断地运出去的。观控细胞凋亡，实际就是观控细胞物质的信息反馈。
    关键词：细胞凋亡、离子通道、观控相对界、三旋           　

    1. 前言
　　在社会上，如果把死人或亡灵看成是活人，那一定是笑话；但在科学中，有的专业或非专业人士却不认为这是闹这种笑话。例如，超光速来自爱因斯坦相对论的质能关系式质量与速度的关系、质量与能量的相互联系等的数学推导，因为从这一数学推导可以看出，当速度等于光速时，运动物体的质量将变成无限大。如果速度大于光速时，质量将变成虚数。即类似死人或亡灵，但不少科学专业或非专业人士却前赴后继，要把它当活人看；好像不把死人或亡灵当成是活人，“理论物理学”都不成立了。其实，质量（或能量）是虚数，联系类似电脑的赛博空间，这是一种虚拟生存，是一种点内几何空间现象。“三旋理论”在研究物质存在有向自己内部作运动的空间属性时，发现点内几何空间和点外几何空间有虚与实、正与负对应的自然属性。这里，构成了不同于物质无限可分的、有虚实生死界（或点）、正负阴阳界（或点）的连续统循环圈。在宇宙中，这种赛博循环圈，我们称为霍金环面或霍金多环路。
    然而问题是，我们真正理解了相对论和明确了它的适用范围了吗？例如我国有人问：“我们为何要迷信崇拜于爱因斯坦的方程？我们为何只限于去思索如何避免矛盾？”其言下之意，是有矛盾更好；世界要么是实连续统，要么是虚连续统，决没有分界的连续统。其言下之意类似，要么人是万万岁的，要么就不是人。所以20世纪初,爱因斯坦创立的相对论预言了天体的程序化凋亡，黑洞就是其中一种最可怕的凋亡模型，这给有无限思维的人好似带来了恐怖。即所谓黑洞，也类似细胞凋亡，是物质凋亡进入类似的一种虚实生死界。于是有人就说，爱因斯坦一是已经死了，相对论已经陈旧了，我们应该推翻；二是爱因斯坦是外国人，我们不应该抬举他。这人不想想，别人也用这类思想对待我们的国家和民族，你又该如何想？
   “理论物理学”有没有一个类似虚实生死界的连续统？爱因斯坦心中有数，那就是光速。而当代所有科学，几乎都是描述点外的事物，爱因斯坦也不例外。所以，不是说爱因斯坦不可以挑战，而是说不要刻舟求剑。即当今科学已经从爱因斯坦推进到霍金、威腾时代，霍金、威腾等科学家已对爱因斯坦相对论的矛盾作出了较好的回答，但中国有的专业或非专业人士，却全然不顾或全然不知，行吗？例如，现国际上对此研究已发展到类似在打“反恐战争”，而我们还停留在搞“农民起义战争”上，还有什么挑战爱因斯坦“理论物理学”好谈？    在我国相对论研究领域，类似把“死人变成是活人科学”的专业或非专业人士，当然也是笔者热爱的同胞。笔者可以假设他们是类似不懂得细胞凋亡是必然的道理；而且这还不能全怪他们。一是，我国传统哲学的宇宙无限大、物质无限可分说深入人心，以及类似把人分割成两半，还是人的无限可分说，曾被视为正统哲学。二是，联系电脑一类虚拟生存的赛博空间哲学，以及类似虚实赛博连续统圈循环存在的物理学、宇宙学，还没有在我国普及；点内几何空间现象研究在我国还是空白。
    这里，如果把电脑看成点内空间，那么大脑也可以看成点内空间。因为事物不能直接进入大脑变成为意识，物质和信息常常是结合在一起的，把大脑比作一个点，那么大脑也是一类赛博空间，物质进入点内，信息也是一类虚拟生存。然而几千年来的虚数应用，大多没有联系点内空间。三旋理论认为，虚数联系点内空间，有三条公设：a、圈与点并存且相互依存；b、圈比点更基本；C、物质存在有向自己内部作运动的空间属性。如果把物质存在向自己内部作运动，联系细胞凋亡，虚实生死世界、正负阴阳世界，也类似赛博空间循环，那么细胞凋亡的消失犹如进入点内。而所谓的黑洞，也类似细胞凋亡，是物质凋亡进入类似的一种虚实生死界、正负阴阳界。
    2、观控相对界与细胞凋亡
    细胞凋亡中的凋亡，指的是人体细胞的一个自毁装置，这个装置在生命过程中起着很重要的作用。自毁装置出问题，就会导致很多人类疾病。很多癌症就是因为细胞自毁过程无法正常启动、细胞数目越来越多造成的。美国华人科学家王晓东最主要的成果，就是在对细胞自毁过程的了解。他说，细胞凋亡即程序化细胞死亡，是一种重要的生理想象，是一个主动的、有控的、在调节机体细胞群数量上起和有丝分裂互补作用的过程；而研究它，就是为了了解细胞自毁过程的生化途径和生化过程，并进一步研究在一些疾病中细胞自毁到底在什么地方发生了错误，然后探讨利用生物和化学办法来解决这些缺陷，进而治疗疾病。
    细胞凋亡（apoptosis）的概念，由Kerr于1972年首先提出，目前认为细胞凋亡是细胞遵循其自身的程序，由基因调控的主动死亡过程，是细胞自然衰老、死亡的一种形式。
    观控细胞凋亡，实际也就是观控信息，即观控细胞物质的信息反馈；这里是存在观控相对界的。即从观控相对界看，物质是相对信息而言，类似复数偏重实数的一种现象；信息是相对物质而言，类似复数偏重虚数的一种现象，从而能把信息论与相对论结合，这可称为观控相对论。实际上这也是信息相对论。因为观控细胞凋亡的物质条件，实际也要信息反馈，观控相对论实际也是信息相对界。它是以爱因斯坦相对论中的光速有限论作为信息与物质的分界面的；物质进入点内，类似信息进入大脑，即物质和信息常常是结合在一起的；把大脑比作一个点，想象一束短暂的光线从眼睛进入大脑，这种虚实连续统循环圈唯一的要求，就是虚拟物体的光线都是从虚实观控界的类似点孔的通道转化为信息的。即都要从观控界膜的类似离子通道进入或录入，这也正是一种圈与点并存且相互依存、圈比点更基本的空间现象。现以三旋观控相对界对细胞凋亡的最新进展中的几个活跃领域，做一些回顾和探讨。
    3、线粒体的圈态性，
    线粒体在细胞凋亡中起重要作用，因为它要参与一般抗氧化防御及细胞凋亡等重要生理过程的调控。种种因素有，如在能量代谢和自由基代谢中，线粒体均占据着十分重要的地位，它通过呼吸链电子漏途径，产生大量超氧阴离子，并通过链式反应形成对机体有损伤作用的活性氧，再通过呼吸链电子漏、氧化磷酸化解偶联，线粒体内膜产生通透性转变孔道（PTP）及Box-和/或PTP-介导的细胞色素c，向胞质转移。
    在与线粒体相关的细胞凋亡中，活性氧的信号作用是十分明显的。因此，以凋亡为基础的治疗癌症药物的开发，必须考虑两点：第一，是治疗癌症一般需要激活癌细胞凋亡，而人们通过干预措施来关闭一个生物学过程要比打开它容易得多，也就是说，发现一个抑制剂要比发现激活剂更容易。第二，是现在还不清楚癌症发生过程中，凋亡信号通路到底哪一部分出了问题；而凋亡信号通路是一个非常复杂的网络，因为细胞可以通过其它调节因子进行代偿，因此，特异性的抑制或激活某一因子，未必能改变整个传导通路的状态。例如，线粒体在细胞凋亡中的中心地位虽然在不同信号诱导的细胞凋亡中不一定具有普遍意义，但线粒体作为细胞内死亡信号的感受者和放大者，在细胞凋亡中的重要性是勿庸置疑的。这里的机制类似人的口与肛门相通，是一个圈态结构，而细胞中的线粒体也正是一种典型的圈态结构。诸如细胞毒药物诱导细胞凋亡的信号转导改变的机制，就在于线粒体膜上有一种叫PT通道。PT通道是由线粒体一些内膜外膜蛋白组成的，定位于内外膜接触点,并可以无选择性地允许≤1.5kD分子通过。这个通道的开放会由于线粒体基质内的高渗透压，使线粒体内外H+梯度消失，呼吸链脱偶连，能量产生中断；还会由于水和溶质的进入使基质肿胀并导致外膜破裂，释放出包括Cyto-c在内的各种活性蛋白。实验证实，BCL-2家族蛋白可以影响PT通道开放及其Cyto-c、AIF的释放，还可以改变线粒体外膜的通透性。如BAX一方面可以直接促使线粒体膜内的大小约为12kD的Cyto-c在外膜未被破坏的情况下，通过某种通道释放至胞浆；另一方面，又可以激发PT通道的开放。
    即线粒体在细胞凋亡中的重要性，在于它与Bcl-2基因家族之间的关系。实际上，很多Bcl-2家族的蛋白如BCL-2、BAX、BCL-XL等都定位于线粒体膜上。线粒体在细胞凋亡过程中最重要的一点还在于它可释放能够激活Caspases的蛋白。某些Caspase的底物就是位于线粒体膜上的蛋白，这类促凋亡的信号会使Caspases激活、胞浆Ca++水平升高，产生Ceramide，诸如此类的改变会，直接或间接地引发PT通道。而细胞内外的许多信号刺激，也可以诱导细胞发生凋亡，如相应配体结合死亡受体如Fas、TNFR等，以及紫外线照射和电离辐射、抗癌药物、生长因子缺乏、过度表达某些特定的癌基因和抑癌基因等。
    细胞凋亡时，Caspases水解ICAD，ICAD就会处于活性状态并最终使DNA片段化。另一个例子是Caspases在细胞凋亡时可以水解BCL-2蛋白，它不仅消除了BCL-2蛋白的抗细胞凋亡作用，而且研究显示BCL-2水解片段也有促细胞凋亡的作用，这实际上是一个正反馈的过程。Caspases还可以影响DNA修复、mRNA剪接、DNA复制等重要过程中的蛋白。在诸如细胞毒药物诱导细胞凋亡的信号转导途径中，线粒体在促凋亡信号和Caspases激活之间起着不可替代的作用。实际上，线粒体在细胞凋亡中的作用远不止此。线粒体在细胞凋亡中的作用包括释放Caspases激活因子如Cyto-c，丧失电子转移功能并减少能量的产生，线粒体跨膜电位的消失等。实验证明，γ辐射、Ceramide、Fas与配体结合等均可导致线粒体在电子转移方面功能的紊乱，从而影响呼吸链和ATP产量下降。这种能量代谢上的障碍主要发生在细胞凋亡的晚期。在无细胞的体系中，从线粒体释放的Cyto-c与Apaf-1、Procaspase 9结合在一起，形成"凋亡体"，其结果是Caspase 9的被激活。
    4、富勒烯的圈态性可导致细胞凋亡　　
    日本信州大学医学院教授小山省三通过试管实验发现，富勒烯中经过某种化学修饰的一种C60可促进真核细胞的细胞凋亡；而富勒烯也是一种典型的圈态结构。但在被真核细胞吞食杀死癌细胞后，改进型C60一并被排出体外，这里只有经过化学修饰的“改进型C60”中的一部分才有促进细胞凋亡的特性。此外，日本京都大学名誉教授筏义人等人已通过研究证明，如果C60在血管中流动的话，会表现出容易向癌细胞而不向健康细胞集结的特点。筏义人教授是使C60接近癌细胞，并进行光照射，通过C60的催化作用激活酶，然后利用活性酶切断连接癌细胞的毛细血管的。
    5、离子通道堵也凋亡通也凋亡
　　从拓扑学上说，通道即为一种圈态。各种生命体都是由细胞组成的，细胞被细胞膜包裹着，细胞就如一个由城墙围起来的微小城镇，细胞内外的物质就是通过细胞膜上的通道，有用的物质不断地运进来，废物和有毒物质不断地运出去的。１８９０年，德国人瓦尔海姆·奥斯特瓦尔德在研究离子的催化作用时，推论出离子进出细胞会传递信息。２０世纪初，人们已对生物半透膜及细胞内外液体的离子分布特性有所了解，猜测细胞这一微小的城墙中存在着很多“城门”，只允许特定的分子或离子出入。到２０年代，生物化学家已能证实存在着一些离子出入的细胞膜通道。到５０年代，英国人艾伦·霍奇金和安德鲁·赫克斯利研究神经纤维电生理机制时发现，离子从一个神经细胞中出来，进入另一个神经细胞可以传递信息。德国人埃尔温·内尔和贝尔特·萨克曼则共同研制出一项膜片钳技术，能测定出离子道的形态和功能。他们藉此发现每个细胞膜上有２０～４０种离子道，并证实离子道构型的改变---开放或关闭，决定着细胞内外离子浓度，影响着细胞的功能。到２０世纪８０年代中期，英国生物学家彼得·阿格雷和罗德里克·麦金农研究不同的细胞膜蛋白，发现了一种被称为水通道蛋白—１的蛋白质。实验证明通道蛋白具有吸收水分的功能，是为水通道。
    水通道蛋白广泛存在于动物、植物和微生物中，种类繁多，仅在人体组织内就有２００多种。这种水通道蛋白具有十分重要的功能，例如在人的肾脏中起关键性的过滤作用。一个成年人每天要产生约１７０升原尿，这些原尿经肾脏肾小球的水通道蛋白过滤，其中大部分水被重新吸收为人体循环利用，最终只有约１升尿液排出体外。１９８８年，麦金农利用Ｘ射线衍射晶体成像技术探查青链霉菌的离子道，获得世界上第１张离子道高清晰度照片，并第１次从原子层次揭示了离子道的工作原理：离子道是镶嵌在细胞膜上的跨膜蛋白质，由α－螺旋蛋白构成，称为通道蛋白。其中心具有亲水性通道，对离子具有高度亲合力，允许适当大小的离子顺浓度梯度（细胞膜内外两侧一种物质的浓度差）瞬间大量通过。离子道可迅速开放或关闭，这是受通道闸门控制所致，两闸门是由通道蛋白的带电分子或基因构成。有的持续开放，有的间断开放。麦金农研究离子道的离子穿透特性，曾发现，钾离子（Ｋ’，长度为１．３３埃）和钠离子（Ｎａ＋，长度为０．９５埃）两者体积大小很接近，但在有些生物体内呈现的差别竟高达１万倍。而Ｋ＋和Ｎａ＋在扩散时，都必须通过人体细胞膜上的这个孔洞——离子道。原来，间断开放的通道，一类是电位依赖性的电压闸门通道，闸门的开闭受膜电压控制，如钠离子道、钙离子道、钾离子道等；另一类是化学门控制的配体闸门通道，闸门开闭受化学物质调节，如乙酰胆碱离子道等。当膜两侧特异离子浓度发生变化，膜电位改变或当某一配体（如神经递质等化学物质）与通道蛋白的相应部位结合，就引起通道蛋白构象发生变化，从而导致闸门反应性开放。闸门开放时间极短暂，几乎几毫秒，随即自然关闭。这种特性有利于一些顺序性活动，如一个通道离子的流入，可引起一个通道的开放，后者在顺序变化中又可影响其他专一的通道开放。因此，第一个通道闸门的迅即关闭对第二个通道的活动有调节作用。 Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋等极性很强的水化离子，就是通过上述的离子道扩散机制穿过细胞膜的。因此，、离子通道圈的三旋功能消失，细胞就会凋亡。
    A、人体信息物质的跨膜传递，是细胞外信息分子特异地与细胞膜表面受体结合，刺激细胞产生一定生理应答的过程。对这个问题的研究，正是关系到细胞凋亡的一系列生物学和医学本质。细胞凋亡是细胞生理性死亡的主要形式。在正常生理情况下，细胞凋亡起着维持体内自身平衡的重要作用。凋亡是在某些弱或亚致死量损伤刺激下，细胞产生核酸内切酶，将DNA在核小体间剪切成180～200 bp大小的片段。凋亡细胞除形态学上的特征性改变(核固缩、边集、细胞质收缩、凋亡小体形成等)外，琼脂电泳后呈现“DNA梯带”。凋亡与细胞坏死有着完全不同的产生诱因、形态和生理途径。前者不引起炎症反应，而后者最后细胞膜破坏，内容物释出而发生炎症反应，电泳显示“DNA拖影”。许多研究证实凋亡与免疫功能低下密切相关。例如易于凋亡可能是新生儿T淋巴细胞发育不成熟的一个重要特征，其凋亡途径为Bcl-2非依赖途径，白细胞介素2对维持脐血单个核细胞生存十分重要。其他研究还发现，凋亡中DNA降解片段现象与内源性Ca2+/Mg2+依赖性核酸内切酶活性增高相一致，这种酶可被Ca2+/Mg2+激活，而被生理浓度的Zn2+所抑制；胞浆Ca2+的升高引起凋亡还是增殖，取决于第二信号的存在与否。
    B、细胞凋亡也是一种由基因控制的细胞自主性死亡过程，是多细胞有机体为调控机体发育、维护内环境稳定，由基因控制的细胞主动死亡过程。一旦细胞的增殖异常或细胞凋亡发生异常，均可导致细胞的恶性转化。而通过诱导肿瘤细胞凋亡达到肿瘤缩小、消退的目的，已成为当今肿瘤治疗的研究热点。例如子宫内膜细胞凋亡、增殖失衡可能是子宫腺肌病的发病机理之一。肿瘤自杀基因疗法作为一种全新的肿瘤治疗手段，应寻找更多更有效的自杀基因，构建更为有效的靶向性载体，提高基因靶向转染效率，选择简便实用的治疗策略，建立合理搭配的联合基因治疗方案。目前自杀基因疗法的临床研究肿瘤类型主要有脑胶质瘤、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、头颈部扁平细胞癌、恶性间皮瘤、黑色素瘤、结肠癌、非小细胞肺癌、眼癌、阴茎癌等，结果均表明利用自杀基因进行肿瘤治疗的有效性和安全性。
    C、细胞凋亡在细胞数量的精细调控，潜在危险细胞的清除及生物体的胚胎发育等三个方面发挥重要作用。在具体个案中，如胃癌，近年发现胃癌中不仅存在细胞增生，同时也存在细胞凋亡，胃癌的发生是细胞凋亡与增生比例失调的结果。一些研究显示，在胃癌前病变阶段，胃黏膜上皮细胞群极不稳定，存在凋亡与增生的失衡，高增生率的细胞可能通过这种选择占据优势形成高增生性的稳定的细胞群体，细胞凋亡明显减少，细胞积聚速度明显增加，使肿瘤生长加快并表现出恶性行为。
    又如前列腺增生症（也称前列腺肥大)，是老年男性中的常见病、多发病。根据增生的部位和症状可分为早、中、晚。在前列腺增生的病因当中，细胞凋亡学说已受到人们的重视。细胞的生与死必须保持平衡，人体每小时都有数以百万计的细胞死亡，每个死亡的细胞几乎都有新生的细胞来取代，这样组织与器官才能维持原状，如果细胞的生与死失去平衡，该死亡的细胞未能按时死去，细胞永生不朽则可形成肿瘤，所以凋亡也是一种机体的防御机制，它能有效地破坏入侵病毒的DNA，消灭为病毒所感染的细胞和肿瘤细胞，保卫机体免遭损害。青春期后，男性前列腺已发育至正常大小，在正常雄激素水平下，前列腺组织中细胞增殖与凋亡的比率均维持在1%-2%，并保持平衡。随着男性进入老年期，体内各种激素水平及其他因素发生了变化，致使前列腺细胞增殖活性升高而细胞凋亡水平下降，最终前列腺组织因过度增生而导致前列腺增生症的发生。因此前列腺增生症发生过程中细胞凋亡的减少与细胞增殖起同样关键的作用。随着患者年龄的不断增大，前列腺的增大程度也在变化，增大变形的腺体挤压了前列腺导管，使导管变形，前列腺液引流不畅为细菌提供了良好的生存环境，继发前列腺炎。另一方面，增大的前列腺组织挤压膀胱出口，可导致残余尿增多，大量的残余尿同样可给细菌提供生存繁殖环境，继发膀胱炎。而如用光化通导治疗，就是建立在人体生物闭合电路的基础上改变了前列腺组织的细胞凋亡过程。即正负电极作用于前列腺尿道部，在前列腺组织的电场的作用下，产生多种正负离子，导管进入尿道，使局部组织的PH值发生变化，这时正极区的PH值降至2.0—2.5，呈现酸性。负极区的PH值升至10-12，呈强碱性，这种环境下，细胞内的酶活性被抑制，蛋白变性、凝固、坏死溶解，前列腺尿道部的扩大，排尿畅通。电极附近组织电离后，产生的新生态氧、氯在阳极逸出，氢在阴极逸出，这些有强氧化作用的气体，可使凋亡加速，细胞破坏溶解。电极周围组织，在电渗透的作用下，水从阳极向阴极移动，造成阴极原组织水肿，阳极区组织脱水，阴极周围毛细血管频繁收缩，微血栓广泛形成；阴极周围内质水肿，毛细血管压增高而出现血栓性阻塞，中断了局部组织的血供而出现缺血性坏死，而使细胞凋亡。
    6、凋亡三定律
    21世纪，是生命科学突破的世纪，是体验经济登上历史舞台的世纪，是创造性思维带来信息增殖的世纪。这里，自然只要发生一种现象，都可以作为一种模式克隆、复制、变化、压缩、拉伸、折叠等进行机械化生产。因此，泛系不泛，所谓的全新观念“拟子”（meme)，也仅是一种思维模式，是以某种自然发生的现象、方式，组成复本，通过其中的复制误差和重新组合，进行模式不时的发生变化；这其中也有复制竞争，即哪种模式的相对成功，尽管发生在有限的环境空间，但也会受多侧面环境的影响，而在现时成功模式的周围，建立起各种新的模式。这是达尔文的进化原理为顶尖优势公开竞争，提供的最重要的发展选择说明。而细胞凋亡学说是继达尔文的进化论之后，西方提出的又一个当今最具有影响潜力的生物理论，它可以涉及到的人世间所有凋亡问题，包括宇宙凋亡、国家凋亡、民族凋亡等等敏感的话题，因此有凋亡三定律之说。
    A、凋亡规则层次定律：体育竞赛规则和考试升学规则是凋亡的两种唯象模型；体育竞赛是单项分场角逐，有的强者也可能在分组比竞中就被淘汰；考试升学是多科合计角逐，强者则可以分层次而进，但有的偏科强者也可能被淘汰。
    B、凋亡生产买单定律：有生产者或生产单位，有生产产品或商品，这只是一个必须条件，还不是一个完备条件；有买单的才是完备条件。没有买单的生产会凋亡或成局部自我行为。
    C、凋亡平均生长定律：买单是完备条件，但不是说买单是平均的，而是说在一个极限领域内的统计平均值，可以衡量发展的程度。
                           参考文献
1、王德奎，三旋理论初探，四川科学技术出版社，2002年5月；
2、王德奎，解读《时间简史》，天津古籍出版社 ，2003年9月。
3、王德奎，环量子理论与三旋理论，凉山大学学报，2004年第2期 。  

   作者简介：王德奎，59岁，研究员，绵阳日报编辑。Email:y-tx@163.com